Jefri memulai karier sebagai model iklan dan memasuki dunia akting sebagai pemeran pendukung dalam miniseri Kami Rindu Ayah pada 2013.
Pada 2017, ia memainkan peran sebagai Elzan dalam film pertamanya, Pertaruhan. Namanya mulai dikenal luas setelah membintangi karakter Nathan dalam Dear Nathan yang dirilis di tahun yang sama.
BACA JUGA:Profil Paula Verhoeven Super Model yang Digugat Cerai oleh Baim Wong
Beberapa film Jefri lainnya yang juga populer antara lain Jailangkung (2017), A: Aku, Benci & Cinta (2017), Something in Between (2018), Bebas (2019), Habibie & Ainun 3 (2019), dan masih banyak lagi.
Selain akting, Jefri juga mencoba menulis skenario untuk filmnya sendiri yang tayang pada 2022 dengan judul Jakarta vs Everybody.
Pada 2024, Jefri membintangi beberapa film seperti Ali Topan dan Aku Jati, Aku Asperger.
Namun, Jefri Nichol pernah tersandung kasus narkoba pada 23 Juli 2019, Jefri ditangkap di rumahnya oleh polisi atas kepemilikan narkoba jenis ganja. Beberapa jam setelah penangkapan, ia dinyatakan positif menggunakan narkoba.(*)